Заявлена группа изобретений «Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер», совокупность признаков которых изложена в формуле, представленной в корреспонденции от 17.01.2011, в следующей редакции:

1. Пролекарство, содержащее конъюгат или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие конъюгат лекарственное средство-линкер D-L, где - D представляет собой азотсодержащий биологически активный фрагмент; а - L представляет собой фрагмент биологически неактивного линкера - L1, представленного формулой (I)

где пунктирная линия показывает присоединение к азоту биологически активного фрагмента посредством образования амидной связи; X представляет собой C(R4 R4a), N(R4), О, С(R4R4a )-С(R5R5a), C(R5R5a )- C(R4R4a), C(R4R4a )-N(R6), N(R6)-C(R4R4a ), C(R4R4a)-O или O-C(R4R 4a); X1 представляет собой С или S(O); X2 представляет собой C(R 7, R7a) или C(R7,R7a)-C(R 8,R8a); X3 представляет собой О, S или N-CN; R1, R1a , R2, R2a, R3, R3a , R4, R4a, R5, R5a , R6, R7, R7a, R8 , R8a независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила; при необходимости, одна или более пар R1a/R4a, R1a /R5a, R4a/R5a, R7a /R8a образуют химическую связь; при необходимости, одна или более пар R1/R1a , R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R 8/R8a вместе с атомом, к которому они присоединены, соединяются с образованием С3-7 циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила; при необходимости, одна или более пар R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R 4/R6, R7/R8, R2 /R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, соединяются с образованием кольца А; при необходимости, R3/R3a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединяются с образованием 4-7-членного гетероцикла; А выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 9-11- членного гетеробициклила; и где L1 замещен 1-4 группами L2 -Z и, при необходимости, дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный символом * в формуле (I), не может быть замещен заместителем, где L2 представляет собой одинарную химическую связь или спейсер; и Z представляет собой группу-носитель.

2. Пролекарство по п.1, в котором X3 представляет собой О.

3. Пролекарство по п.1, в котором Х представляет собой N(R 4), X1 представляет собой С, а X3 означает О.

4. Пролекарство по п.1, где X 2 представляет собой C(R7,R7a).

5. Пролекарство по п.1, где L1 выбирают из группы, состоящей из

где R представляет собой Н или С1-4 алкил; Y представляет собой NH, О или S; a R1, R 1a, R2, R2a, R3, R 3a, R4, X, X1, X2 имеют значение, указанное в п.1.

6. Пролекарство по п.1, где L1 выбирают из группы, состоящей из

где R имеет значение, указанное в п.5.

7. Пролекарство по п.1, где L2 представляет собой одинарную химическую связь, или L2-Z представляет собой COOR9, OR9, C(O)R9, C(O)N(R 9R9a), S(O)2N(R9R 9a), S(O)N(R9R9a), S(O)2 R9, S(O)R9, N(R9)S(O)2 N(R9aR9b), SR9, N(R9 R9a), OC(O)R9, N(R9)C(O)R 9a, N(R9)S(O)2R9a, N(R 9)S(O)R9a, N(R9)C(O)OR9a , N(R9)C(O)N(R9aR9b), OC(O)N(R 9R9a), T, C1-50 алкил, C2-50 алкенил или C2-50 алкинил, где Т, C1-50 алкил, С2-50 алкенил и C2-50 алкинил, при необходимости, замещены одним или более R10, которые одинаковые или различные, и где С1-50 алкил, C 2-50 алкенил и C2-50 алкинил при, необходимости, прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, - С(O)-, - C(O)N(R11)-, -S(O) 2N(R11)-, -S(O)N(R11)-, -S(O) 2-, -S(O)-, - N(R11)S(O)2N(R11a )-, -S-, -N(R11)-, -OC(O)R11, -N(R 11)C(O)-, -N(R11)S(O)2-, -N(R 11)S(O)-, -N(R11)C(O)O-, -N(R11)C(O)N(R 11a)- и -OC(O)N(R11R11a); R9, R9a, R9b независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Z, Т и C1-50 алкила, С 2-50 алкенила или C2-50 алкинила, где Т, C 1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2- 50 алкинил, при необходимости, замещены одним или более R10 , которые одинаковые или различные, и где C1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил, при необходимости, прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из Т, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(R11)-, -S(O) 2N(R11)-, - S(O)N(R11)-, -S(O) 2-, -S(O)-, -N(R11)S(O)2N(R11a )-, -S-, -N(R11)-, -OC(O)R11, -N(R 11)C(O)-, -N(R11)S(O)2-, -N(R 11)S(O)-, -N(R11)C(O)O-, -N(R11)C(O)N(R 11a)- и - OC(O)N(R11R11a); Т выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила или 9- 11-членного гетеробициклила, где Т, при необходимости, замещен одним или более R10, которые одинаковые или различные; R10 представляет собой Z, галоген, CN, оксо(=O), COOR12, OR12, C(O)R 12, C(O)N(R12R12a), S(O)2 N(R12R12a), S(O)N(R12R12a ), S(O)2R12, S(O)R12, N(R 12)S(O)2N(R12aR12b), SR 12, N(R12R12a), NO2, OC(O)R 12, N(R12)C(O)R12a, N(R12 )S(O)2R12a, N(R12)S(O)R 12a, N(R12)C(O)OR12a, N(R12 )C(O)N(R12aR12b), OC(O)N(R12 R12a) или C1-6 алкил, где C1-6 алкил, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена, которые одинаковые или различные; R11 , R11a, R12, R12a, R12b независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Z или C1-6 алкила, где C1-6 алкил, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена, которые одинаковые или различные; при условии, что один из R9, R9a , R9b, R10, R11, R11a , R12, R12a, R12b представляет собой Z.

8. Пролекарство по п.1, где L2 представляет собой алкильную цепь, имеющую от 1 до 20 углеродных атомов, которая, при необходимости, прерывается одной или более группами, независимо выбранными из -О- и C(O)N(R3aa ); при необходимости замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН и С(О)N(R3aaR3aaa ), и в которой R33a, R3aaa независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила.

9. Пролекарство по п.1, где L2 имеет молекулярную массу в интервале от 14 г/моль до 750 г/моль.

10. Пролекарство по п.1, где L2 присоединен к Z через концевую группу, выбранную из и

11. Пролекарство по п.1, где L представлен формулой (Ia) где R4, L2 и Z имеют значение, указанное в п.1, и где R3aa, R 3aaa независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С 1-4 алкила, или R3aa и R3aaa вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединяются с образованием 4-7-членного гетероцикла.

12. Пролекарство по п.1, где L представлен формулой (Ib) где R1, R1a, R4, L2 и Z имеют значение, указанное в п.1, и где R3aa представляет собой Н или C1-4 алкил.

13. Пролекарство по п.1, где R1 в формуле (I) представляет собой L2-Z.

14. Пролекарство по п.1, где R3 в формуле (I) представляет собой L2-Z.

15. Пролекарство по п.1, где R3, R3a в формуле (I) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединяются с образованием 4-7-членного гетероцикла, и где указанный гетероцикл замещен L2-Z.

16. Пролекарство по п.1, где D-H представляет собой низкомолекулярный биологически активный агент или биополимер.

17. Пролекарство по п.1, где D-H представляет собой биополимер, выбранный из группы биополимеров, состоящей из белков, полипептидов, олигонуклеотидов и пептидо-нуклеиновых кислот.

18. Пролекарство по п.1, где D-H представляет собой полипептид, выбранный из группы полипептидов, состоящей из адренокортикотропного гормона АСТН, адено-зиндезаминазы, агальзидазы, альфа-1-антитрипсина (ААТ), ингибитора альфа-1-протеиназы (API), альтеплазы, амилинов (амилина, симлина), анистреплазы, анкрод-серинпротеазы, антител (моноклональных или поликлональных, и их фрагментов или продуктов слияния), антитромбина III, антитрипсинов, апротинина, аспарагиназы, атосибана, бифалина, бивалирудина, костных морфогенных белков, бычьего панкреатического трипсинового ингибитора (BPTI), фрагментов кадгерина, кальци-тонина (лосося), коллагеназы, ингибитора системы комплемента с эстеразной активностью C1, конотоксинов, фрагментов цитокиновых рецепторов, ДНКазы, динорфина А, эндорфинов, энфувиртида, энкефалинов, эритропоэтинов, эксендинов, фактора VII, фактора VIIa, фактора VIII, фактора VIIIa, фактора IX, фибринолизина, фактора роста фибробластов (FGF), высвобождающего гормон роста пептида-2 (GHRP2), слитых белков, фолликулостимулирующего гормона, грамицидина, грелина, дезацилгрелина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), галактозидазы, глюкагона, глюкагон-подобных пептидов, глюкоцереброзидазы, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), белков теплового шока человека (HSP), белка, активирующего фосфолипазу, (PLAP), хорионического гонадотропина человека (hCG), гемоглобинов, вакцин против гепатита В, гирудина, ингибитора серинпротеазы человека, гиалуронидаз, идуронидазы, иммунноглобулинов, вакцин против гриппа, интерлейкинов (1-альфа, 1-бета, 2, 3, 4, 6, 10, 11, 12, 13, 21), антагониста рецептора IL-1 (rhIL-lra), инсулинов, инсулиноподобных факторов роста, белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста, (rhIGFBP), интерферонов (альфа 2а, альфа 2b, альфа 2с, бета 1а, бета 1b, гамма 1а, гамма 1b), молекулы внутриклеточной адгезии, фактора роста кератиноцитов (KGF), гликопротеинового лиганда Р-селектина (PSGL), трансформирующих факторов роста, лактазы, лептина, лейпролида, левотироксина, лютеинизирующего гормона, вакцины против болезни Лайма, натрийуретических пептидов (ANP, BNP, CNP и их фрагментов), нейропептида Y, панкрелипазы, панкреатического полипептида, папаина, паратиреоидного гормона, тромбоцитарного фактора роста (PDGF), пепсина, пептида YY, ацетилгидролазы тромбоцит-активирующего фактора (PAF-AH), пролактина, С-белка, тимальфазина, октреотида, секретина, серморелина, растворимого рецептора фактора некроза опухоли (TNFR), супероксиддисмутазы (SOD), соматропинов (гормонов роста), соматоприма, соматостатина, стрептокиназы, сахаразы, терлипрессина, фрагмента столбнячного токсина, тилактазы, тромбинов, тимозина, гормона, регулирующего деятельность щитовидной железы, тиреотропина, фактора некроза опухоли (TNF), рецептора TNF, соединенного с Fc-участком IgG, тканевого активатора плазминогена (tPA), тиреотропного гормона (TSH), уродилатина, уратоксидазы, урокиназы, вакцин, фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), вазоактивного интестинального пептида, вазопрессина, циконотида, пектина и рицина.

19. Пролекарство по п.1, где D-H представляет собой белок, полученный технологиями рекомбинантных ДНК.

20. Пролекарство по п.1, где D-H представляет собой белок, выбранный из группы белков, состоящей из фрагментов антител, одноцепочечных антиген-связывающих белков, каталитических антител и слитых белков.

21. Пролекарство по п.1, где D-H представляет собой низкомолекулярный биологически активный агент, выбранный из группы, состоящей из агентов, воздействующих на центральную нервную систему, противоинфекционных, противоаллергических, иммуномодулирующих агентов, агентов от ожирения, антикоагулянтов, антидиабетических агентов, антиопухолевых, антибактериальных, противогрибковых, болеутоляющих, противозачаточных, противовоспалительных, стероидных, сосудорасширяющих, сосудосуживающих и сердечно-сосудистых агентов, имеющих по меньшей мере одну первичную или вторичную аминогруппу.

22. Пролекарство по п.1, где D-H представляет собой низкомолекулярный биологически активный агент, выбранный из группы агентов, состоящей из акарбозы, алапроклата, алендроната, амантадина, амикацина, аминептина, аминоглютетимида, амисульприда, амлодипина, амотосалена, амоксапина, амоксициллина, амфетамина, амфотерицина В, ампициллина, ампренавира, амринона, анилеридина, апраклонидина, апрамицина, артикаина, атенолола, атомоксетина, авизафона, баклофена, беназеприла, бенсеразида, бензокаина, бетаксолола, блеомицина, бромфенака, брофаромина, карведилола, катина, катинона, карбутамида, цефалексина, клинафлоксацина, ципрофлоксацина, дефероксамина, делавирдина, дезипрамина, даунорубицина, дексметилфенидата, диафенилсульфона, дизоцилпина, допамина, добутамина, дорзоламида, доксорубицина, дулоксетина, эфлорнитина, эналаприла, адреналина, эпирубицина, эрголина, эртапенема, эсмолола, эноксацина, этамбутола, фенфлюрамина, фенолдопама, фенотерола, финголимода, флекаинида, флувоксамина, фосампренавира, фроватриптана, фуросемида, флуоксетина, габапентина, гатифлоксацина, гемифлокацина, гентамицина, грепафлоксацина, гексилкаина, гидралазина, гидрохлоротиазида, икофунгипена, идарубицина, имиквимода, инверсина, изопротеренола, исрадипина, канамицина А, кетамина, лабеталола, ламивудина, левобунолола, леводопы, левотироксина, лизиноприла, ломефлоксацина, лоракарбефа, мапротилина, мефлохина, мелфалана, мемантина, меропенема, месалазина, мескалина, метилдопы, метилендиоксиметамфетамина, метопролола, милнаципрана, митоксантрона, моксифлоксацина, норадреналина, норфлоксапина, нортриптилина, неомицина В, нистатина, осельтамивира, памидроновой кислоты, пароксетина, пазуфлоксацина, пеметрекседа, периндоприла, фенметразина, фенелзина, прегабалина, прокаина, псевдоэфедрина, протриптилина, ребоксетина, ритодрина, сабарубицина, сальбутамола, серотонина, сертралина, ситаглиптина, соталола, спектиномицина, сульфадиазина, сульфамеразина, сертралина, спректиномицина, сульфалена, сульфаметоксазола, такрина, тамсулозина, тербуталина, тимолола, тирофибана, тобрамицина, токаинида, тосульфлоксацина, трандолаприла, транексамовой кислоты, транилципромина, тримерексата, тровафлоксацина, валацикловира, валганцикловира, ванкомицина, виомицина, вилоксазина и зальцитабина.

23. Пролекарство по п.1, где Z представляет собой полимер, имеющий молекулярную массу по меньшей мере 500 Да, или C8-18 алкильную группу.

24. Пролекарство по п.1, где Z выбирают из группы при необходимости сшитых полимеров, состоящей из поли(пропиленгликоля), поли(этиленгликоля), декстрана, хитозана, гиалуроновой кислоты, альгината, ксилана, маннана, каррагинана, агарозы, целлюлозы, крахмала, гидроксиалкилированного крахмала (HAS), поли(виниловых спиртов), поли(оксазолинов), поли(ангидридов), сложных полиортоэфиров, поли(карбонатов), поли(уретанов), поли(акриловых кислот), поли(акриламидов), поли(акрилатов), поли(метакрилатов), поли(органофосфазенов), полиоксазолина, поли(силоксанов), поли(амидов), поли(винилпирролидона), поли(цианакрилатов), сложных полиэфиров, поли(иминокарбонатов), поли(аминокислот), коллагена, желатина, гидрогеля или белка плазмы крови, и их сополимеров.

25. Пролекарство по п.1, где Z представляет собой белок.

26. Пролекарство по п.1, где Z представляет собой белок, выбранный из группы, состоящей из альбумина, трансферрина, иммуноглобулина.

27. Пролекарство по п.1, где Z представляет собой линейный или разветвленный поли(этиленгликоль) с молекулярной массой от 2000 до 150000 Да.

28. Пролекарство по п.1, где D-H представляет собой агонист рецептора GLP-1, L представляет собой L1, представленный формулой (I), как указано в п.1, a Z представляет собой гидрогель.

29. Пролекарство по п.28, где агонист рецептора GLP-1 представляет собой эксендин-4.

30. Пролекарство по п.28, где Х в формуле (I) представляет собой N(R4), X1 представляет собой С, а X3 представляет собой О.

31. Пролекарство по любому из пп.28-30, где L представлен структурной формулой (Ia), как указано в п.11, или L представлен структурной формулой (Ib), как указано в п.12.

32. Предшественник пролекарства формулы Act-L, в котором L имеет значение, указанное в п.1, a Act представляет собой уходящую группу.

33. Предшественник пролекарства по п.32, в которой Act представляет собой хлорид, бромид, фторид, нитрофенокси, имидазолил, N-гидроксисукпинимидил, N-гидроксибензотриазолил, N-гидроксиазобензотриазолил, пентафторфенокси, 2-тиооксотиазолидинил или N-гидроксисульфосукцинимидил.

34. Фармацевтическая композиция, содержащая пролекарство по любому из пп.1-31 или его фармацевтическую соль вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.

35. Пролекарство по любому из пп.1-31, или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция по п.30 для применения в качестве лекарственного препарата.

36. Применение пролекарства по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения, регулирования, замедления развития или предупреждения одного или более состояний».

По результатам рассмотрения Роспатентом 05.02.2014 было принято решение об отказе в выдаче патента на изобретение из-за несоответствия заявленного изобретения условию патентоспособности «промышленная применимость».

В соответствии с пунктом 3 статьи 1387 Кодекса заявитель представил возражение на решение Роспатента об отказе в выдаче патента Российской Федерации на изобретение.

В возражении отмечено, что в заявленном изобретении продемонстрированы необходимые для его осуществления и реализации указанного назначения все необходимые условия, примеры, а также представлены экспериментальные данные, позволяющие признать изобретение соответствующим условию патентоспособности «промышленная применимость».

На основании изложенных в возражении доводов заявитель просит отменить решение Роспатента.

Изучив материалы дела и заслушав участников рассмотрения возражения, коллегия установила следующее.

С учетом даты международной подачи заявки (30.01.2009), правовая база для оценки патентоспособности предложенной группы изобретений включает Кодекс, Правила составления, подачи и рассмотрения заявки на выдачу патента на изобретение, утвержденные приказом Роспатента от 06.06.2003 №82, и зарегистрированные в Министерстве юстиции Российской Федерации 30.06.2003 № 4852 с изменениями и дополнениями, внесенными приказом Роспатента от 11.12.2003, № 161, зарегистрированным Минюстом России 17.12.2003, рег. № 5334 (далее – Правила ИЗ).

В соответствии с пунктом 3.4 Правил ППС лицо, подавшее возражение, вправе отозвать поданное возражение на любом этапе его рассмотрения по существу на заседании коллегии палаты по патентным спорам. В этом случае делопроизводство по возражению прекращается.

До даты заседания коллегии (23.04.2015) от лица, подавшего возражение, поступило 27.02.2015 ходатайство об отзыве возражения.

Учитывая вышеизложенное, коллегия пришла к выводу о наличии оснований для принятия Роспатентом следующего решения:

прекратить делопроизводство по возражению, поступившему 01.08.2014 на решение Роспатента от 05.02.2014 об отказе в выдаче патента на изобретение по заявке № 2010136023.