Патент Российской Федерации № 2351318 на изобретение "Трансдермальный пластырь для введения фентанила" выдан по заявке № 2007113373/15 с приоритетом от 16.03.2001 на имя компании «АЛЗА КОРПОРЕЙШН», США (далее – патентообладатель) со следующей формулой: «1. Трансдермальный пластырь для введения через кожу фентанила или аналога фентанила, выбранного из группы, состоящей из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила или трефентанила, содержащий (a)подложку; (b) резервуар, расположенный на подложке, причем, по меньшей мере, соприкасающаяся с кожей поверхность указанного резервуара представляет собой полиакрилатный адгезив, причем указанный резервуар включает полиакрилатный адгезив и свободен от нерастворенного фентанила и его аналогов, где указанный полиакрилатный адгезив содержит растворенные в нем фентанил или его аналог в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию у человека в течение от одних до трех суток, и где полиакрилатный адгезив содержит полиакрилат, полученный путем полимеризации мономерных компонентов, где указанный резервуар имеет толщину от 0,0125 (0,5 мил) до 0,1 мм (4 мил).

2. Трансдермальный пластырь по п.1, где полиакрилатный адгезив, содержащий фентанил или аналог фентанила, представляет собой сополимерный или терполимерный адгезив, состоящий из мономерных компонентов, по меньшей мере два из которых выбраны из группы, метоксиэтилакрилата, этилакрилата, бутилакрилата, бутилметакрилата, гексилакрилата, гексилметакрилата, 2-этилбутилакрилата, 2- этилбутилметакрилата, изооктилакрилата, изооктилметакрилата, 2- этилгексилакрилата, 2-этилгексилметакрилата, децилакрилата, децилметакрилата, додецилакрилата, додецилметакрилата, тридецилакрилата, тридецилметакрилата, гидроксиэтилакрилата, гидроксипропилакрилата, акриламида, диметилакриламида, акрилонитрила, диметиламиноэтилакрилата, диметиламиноэтилметакрилата, трет-бутиламиноэтилакрилата, трет-бутиламиноэтилметакрилата, метоксиэтилакрилата, метоксиэтилметакрилата и мономерных компонентов, входящих в состав адгезива National Starch Duro-Tak 87-2287.

3. Трансдермальный пластырь по п.2, где по меньшей мере три мономерных компонента сополимера или терполимера выбраны из указанной группы.

4. Трансдермальный пластырь по п.2, где все мономерные компоненты сополимера или терполимера выбраны из указанной группы.

5. Трансдермальный пластырь по п.1, где указанный пластырь обнаруживает плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии от примерно 0,1 до примерно 20 мкг ·см-2·ч-1 и стандартизированную Cmax от примерно 0,001 до примерно 0,2 нг/(мл·см2)».

Против выдачи данного патента в соответствии с пунктом 2 статьи 1398 Кодекса, поступило возражение, мотивированное несоответствием изобретения по оспариваемому патенту условию патентоспособности «изобретательский уровень».

К возражению приложены следующие материалы (копии):

- Roy SD, Gutierrez M, Flynn GL, Cleary GW. Controlled transdermal delivery of fentanyl: characterizations of pressure-sensitive adhesives for matrix patch design. // J Pharm Sci. 1996 May;85(5):491-5 (далее- [1]);

- патентный документ US 4588580 (далее- [2]);

- патентный документ ЕР 887075(далее- [3]);

- патентный документ US 6024976 (далее- [4]);

- публикация международной заявки WO 89/10108 с переводом на русский язык релевантных частей (далее- [5]);

- K. A. Lehmann, D. Zech (Eds.) Transdermal Fentanyl. A New Approach to Prolonged Pain Control // Springer-Verlag Berlin Heidelberg ISBN-13: 978-3-540- 54440-1 (далее- [6]);

- патентный документ США US 5164190 (далее- [7]);

- Машковский M.Д. Лекарственные средства. В двух частях. 12-е изд., М.: Медицина, 1998, т. 1, ч.1 (далее- [8]);

- David R. Lide, Handbook of chemistry and physics, CRC Press. Boca Raton, Florida, USA, 79th edition, 1998 (далее- [9];

- 2-HYDROXYETHYL ACRYLATE (далее- [10]);

- международная публикация заявки WO 96/40087 (далее- [11]).

Суть содержащихся в возражении доводов сводится к следующему:

-изобретение, охарактеризованное в независимом пункте 1 формулы по оспариваемому патенту с очевидностью для специалиста следует из источников информации [1], [2], [4], [6], [7].

-признаки зависимых пунктов известны из источников информации [1], [3], [4], [6].

Материалы возражения в установленном порядке были направлены в адрес патентообладателя.

Отзыва от патентообладателя представлено не было.

Изучив материалы дела и заслушав участников рассмотрения возражения, коллегия установила следующее.

С учетом даты подачи заявки (10.04.2007), по которой был выдан оспариваемый патент, правовая база для оценки соответствия изобретения по оспариваемому патенту условиям патентоспособности включает Патентный закон Российской Федерации, введенный в действие с 14.10.1992 Постановлением Верховного Совета Российской Федерации за № 3517-1 от 23.09.1992, в редакции Федеральных законов от 07.02.2003 № 22 – ФЗ, от 02.02.2006 № 19-ФЗ, с изменениями и дополнениями, внесенными Федеральными законами от 24.12.2000 №150-ФЗ, от 30.12.2001 № 194-ФЗ и от 24.12.2002 № 194-ФЗ (далее - Закон), Правила составления, подачи и рассмотрения заявки на выдачу патента на изобретение, утвержденные Роспатентом 17.04.1998 № 82 и зарегистрированные в Министерстве юстиции Российской Федерации 30.06.2003 № 4852, с изменениями и дополнениями, внесенными приказом Роспатента от 11.12.2003 № 161, зарегистрированным Минюстом России 17.12.2003, рег. № 5334 (далее – Правила ИЗ).

Согласно пункту 1 статьи 4 Закона изобретению предоставляется правовая охрана, если оно является новым, имеет изобретательский уровень и промышленно применимо. Изобретение имеет изобретательский уровень, если оно для специалиста явным образом не следует из уровня техники. Уровень техники включает любые сведения, ставшие общедоступными в мире до даты приоритета изобретения.

Согласно пункту 4 статьи 3 Закона объем правовой охраны, предоставляемый патентом на изобретение или полезную модель, определяется их формулой.

В соответствии с подпунктом 1 пункта 22.3 Правил ИЗ при определении уровня техники общедоступными считаются сведения, содержащиеся в источнике информации, с которым любое лицо может ознакомиться само, либо о содержании которого ему может быть законным путем сообщено.

Датой, определяющей включение источника информации в уровень техники, является:

- для опубликованных описаний к охранным документам - указанная на них дата опубликования;

- для отчетов о научно-исследовательских работах, пояснительных записок к опытно-конструкторским работам и другой конструкторской, технологической и проектной документации, находящейся в органах научно-технической информации - дата их поступления в эти органы.

Согласно подпункту 2 пункта 19.5.3 Правил ИЗ изобретение признается не следующим для специалиста явным образом из уровня техники, в частности, в том случае, когда не выявлены решения, имеющие признаки, совпадающие с его отличительными признаками, или такие решения выявлены, но не установлена известность влияния отличительных признаков на указанный заявителем технический результат. Проверка соблюдения указанных условий включает: определение наиболее близкого аналога; выявление признаков, которыми заявленное изобретение, охарактеризованное в независимом пункте формулы, отличается от наиболее близкого аналога (отличительных признаков); выявление из уровня техники решений, имеющих признаки, совпадающие с отличительными признаками рассматриваемого изобретения; анализ уровня техники с целью установления известности влияния признаков, совпадающих с отличительными признаками заявленного изобретения, на указанный заявителем технический результат.

Согласно пункту 3.2.4.2 Правил ИЗ в качестве аналога изобретения указывается средство того же назначения, известное из сведений, ставших общедоступными до даты приоритета изобретения.

Согласно подпункту 3 пункта 19.5.3 Правил ИЗ не признаются соответствующими условию изобретательского уровня изобретения, основанные, в частности, на замене какой-либо части известного средства другой известной частью для достижения технического результата, в отношении которого установлено влияние именно такой замены.

Согласно подпункту 6 пункта 19.5.3 Правил ИЗ известность влияния отличительных признаков заявленного изобретения на технический результат может быть подтверждена как одним, так и несколькими источниками информации. Допускается привлечение аргументов, основанных на общеизвестных в конкретной области техники знаниях, без указания каких-либо источников информации.

В соответствии с подпунктом 7 пункта 19.5.3 Правил ИЗ подтверждение известности влияния отличительных признаков на технический результат не требуется, если в отношении этих признаков такой результат не определен заявителем или в случае, когда установлено, что указанный им технический результат не достигается.

Анализ доводов сторон, касающихся оценки соответствия изобретения по оспариваемому патенту условию патентоспособности «изобретательский уровень», показал следующее.

Изобретению по оспариваемому патенту предоставлена правовая охрана в объеме совокупности признаков, содержащихся в приведенной выше формуле.

В независимом пункте 1 формулы по оспариваемому патенту охарактеризован трансдермальный пластырь, который предназначен для введения через кожу ряда лекарственных веществ, которые перечислены в независимом пункте формулы по оспариваемому патенту (см. выше). Пластырь содержит подложку с расположенным на ней резервуаром, соприкасающимся с кожей. Резервуар представляет собой полиакрилатный адгезив, содержащий полиакрилат, полученный путем полимеризации мономерных компонентов. В адгезиве содержится растворенный в нем фентанил в количестве, достаточном для поддержания аналгезии у человека в течение от 1 до 3 суток. Резервуар имеет толщину от 0,0125 (0,5 мил) до 0,1 мм (4 мил) и является свободным от нерастворенного фентанила.

Согласно описанию оспариваемого патента, предпосылками создания изобретения послужило следующее: «…в пластыре-депо избыточное лекарственное средство дает возможность сохранять резервуар насыщенным лекарственным средством после наложения пластыря, и он может доставлять лекарственное средство с наивысшей скоростью до тех пор, пока такой избыток имеется. Однако субнасыщенный пластырь, как правило, показывает постоянное снижение степени насыщения лекарственным средством в резервуаре, и скорость введения лекарственного средства во время использования будет иметь тенденцию к непрерывному снижению. Таким образом, пластыри-депо могут быть предпочтительными, когда желательна относительно постоянная скорость введения лекарственного средства, но наличие в пластыре нерастворенного лекарственного средства или других составляющих может вызвать при хранении и применении проблемы со стабильностью и другие проблемы» (стр. 4 описания).

В патентном документе [4] описан трансдермальный пластырь для введения через кожу фентанила или его аналога, выбранного из группы, состоящей из алфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, содержащий: (a) подложку;(b) резервуар, расположенный на подложке, причем, по меньшей мере, соприкасающаяся с кожей поверхность указанного резервуара представляет собой полиакрилатный адгезив, причем указанный резервуар включает полиакрилатный адгезив и свободен от нерастворенного фентанила и его аналогов, где указанный полиакрилатный адгезив содержит растворенные в нем фентанил, где полиакрилатный адгезив содержит полиакрилат, полученный путем полимеризации мономерных компонентов (см. пункты 13, 19, 61 формулы изобретения, колонка 13 первый абзац сверху, колонка 34 2-4 абзац сверху, примеры 82, 83, 90 описания).

Также в патентном документе [4] раскрыто, что трансдермальный пластырь представляет собой сополимерный или терполимерный адгезив, состоящий из мономерных компонентов, по меньшей мере, два из которых выбраны из группы, состоящей из метоксиэтилакрилата, этилакрилата, бутилакрилата, бутилметакрилата, гексилакрилата, гексилметакрилата, 2- этилбутилакрилата, 2-этилбутилметакрилата, изооктилакрилата, изооктилметакрилата, 2-этилгексилакрилата, 2-этилгексилметакрилата, децилакрилата, децилметакрилата, додецилакрилата, додецилметакрилата, тридецилакрилата, тридецилметакрилата, гидроксиэтилакрилата, гидроксипропилакрилата, акриламида, диметилакриламида, акри-лонитрила, диметиламиноэтилакрилата, диметиламиноэтилметакрилата, трет-бутиламиноэтилакрилата, трет-бутиламиноэтилметакрилата, метокси-этилакрилата, метоксиэтилметакрилата и мономерных компонентов, входящих в состав адгезива National Starch Duro-Tak 87-2287, при этом, по меньшей мере, три мономерных компонента сополимера или терполимера выбраны из указанной группы или все мономерные компоненты сополимера или терполимера выбраны из указанной группы (см. кол. 10 первый-второй абзац снизу, кол. 11 первый-шестой абзац сверху).

Согласно приведенным в патентном документе [4] сведениям, в трансдермальных системах доставки лекарств, присутствие кристаллов (лекарств и/или добавок) является нежелательным. Так, если препарат присутствует в кристаллической форме, то он недоступен для выхода из системы и, следовательно, недоступен для доставки. Более того, хотя кристаллы лекарственного средства могут сначала растворяться и затем выделяться из системы, такой процесс обычно ограничивает скорость и имеет тенденцию к снижению доставки (см. кол.1 и 2 описания).

Согласно информации из патентного документа [4], размер кристалла и его распределение становятся важными параметрами, которые необходимо контролировать. При этом присутствие крупных кристаллов, особенно в избыточных количествах, может нанести ущерб адгезионным свойствам, а кристаллы на поверхности адгезивной системы могут привести к потере прилипания. Кроме того, поверхностные кристаллы могут вступать в непосредственный контакт с кожей и могут вызывать раздражение кожи.

Поскольку в данной области существует потребность в адгезивной композиции для трансдермальных систем доставки, которая может предотвратить или подавить кристаллизацию лекарственных средств в ней, то была разработана трансдермальная система доставки лекарственного средства, в которой присуствует смесь по меньшей мере двух полимеров или по меньшей мере один полимер и поливинилпирролидон (ПВП), который позволяет увеличить загрузку лекарственного средства и регулировать растворимость лекарственного средства (см. кол. 2 третий абзац снизу).

В патентном документе отмечено, что использование ПВП приводит к способности образовывать пленку, которая не содержит частиц нерастворимого ПВП, и способности использовать более высокие концентрации лекарственного средства, не приводя к повышенной кристаллизации лекарственного средства (см. кол. 3 третий абзац сверху).

То есть, для подавления кристаллизации и увеличения растворимости лекарственного средства в систему с полимером, в частности полиакрилатом, необходимо внести ПВП, что приведет к увеличению выхода лекарственного вещества из системы. Отсутствие же кристаллизации лекарственного вещества указывает на его полную растворимость в резервуаре.

Отличительными признаками изобретения по независимому пункту 1 формулы по оспариваемому патенту является то, что указанный полиакрилатный адгезив содержит растворенные в нем фентанил или его аналог в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать и поддерживать анальгезию у человека в течение от одних до трех суток и где указанный резервуар имеет толщину от 0,0125 (0,5 мил) до 0,1 мм (4 мил).

В описании к оспариваемому патенту сказано, что «…изобретение относится к пластырю …в целях обезболивания…в течение длительного периода времени». То есть, изобретение по оспариваемому патенту направлено на достижение такого технического результата, который заключается в обезболивании пациента в течение длительного времени. Этот период времени определен патентообладателем «от одного до трех суток».

Согласно описанию к оспариваемому патенту, достижение анальгезии у человека в течение от одних до трех суток связано с использованием в полиакрилатном адгезиве субнасыщенного количества фентанила или его аналогов, а не за счет увеличения растворимости лекарственного средства путем включения в носитель понижающих кристаллизацию добавок.

Однако из патентного документа [7] известно использование субнасыщенного количества гидрофобного лекарственного средства для трансдермальных систем доставки. В частности, в нем указывается на то, что неожиданно было обнаружено, что максимальный поток на кожу из диффузионных устройств, в которых препарат является гидрофобным, возникает, когда лекарство поддерживается ниже порога насыщения в носителе (см. кол. 1 строки 30-36). При этом препарат полностью растворен в носителе, которым является полиакрилат, а сам пластырь имеет несколько слоев, в частности, опорный. Резервуар и толщина резервуара колеблется от 0,01 до 5 мм (см. кол. 3 первый, второй, третий абзац сверху).

В качестве примеров в данном патентном документе [7] приведена трансдермальныя система с гидрофобным лекарственным средством на акриловом адгезиве (National Starch Durotac 1194) и полиакриловом адгезиве (Monsanto, Gelva 737) (см. примеры 6,7,8 описания). При этом препарат истекает из системы доставки в срок 1-7 дней (см. кол. 2 третий абзац снизу).

При этом, для специалистов данной области техники является общеизвестным то, что фентанил является гидрофобным лекарственным средством (см., например, справочник [8], стр. 175).

Кроме того, приведенные в статье [1] сведения подтверждают, что фентанил в полиакрилатном адгезиве в определенном количестве способен поддерживать анальгезию у человека в течение от одних до трех суток. Так, в данной статье [1] (см. стр. 491-495) описано исследование трансдермального пластыря для доставки фентанила в кожу (см. стр. 492, правая кол., раздел «Skin Permeation»). На фиг.1, представленной в данной статье [1], изображен монолитный трансдермальный пластырь, содержащий непроницаемую подложку и слой, расположенный на подложке и содержащий фентанил и адгезив, то есть, «резервуар» (см. стр. 491, правая кол., стр. 492, левая кол. и фиг.1). Данный слой выполнен из адгезива, которым может быть Gelva 737, то есть, полиакрилатный адгезив, а фентанил растворен в нем полностью (см. стр. 491, раздел «Material» и «Drug Release»). Толщина полиакрилатного слоя составляет 70 мкм (см. табл. 2, стр. 493, левая кол, последние 4 строки и правая колонка, первый абзац). Содержание фентанила составляет 2-4 масс % (см. стр. 493, правая кол., строки 10-13 в последнем абзаце и табл. 3).

В указанной статье [1] изучается высвобождение фентанила из указанной матрицы и при его содержании 2 или 4 масс. %, известный из этой статьи [1] пластырь, обеспечивает плотность потока 0,9±02 мкг/см2/час в течение по меньшей мере 24 часа (см. стр. 494, фиг. 4, правая кол, табл. 4). При этом содержание 2 или 4 масс % фентанила в адгезиве является ниже порога насыщения полимерной матрицы, поскольку при исследовании, там, где наблюдалось насыщение раствора, фиксировалось появление кристаллов. В частности, такой эффект наблюдался для полиизобутиленовой матрицы при достижении фентанила от 6 до 8 мас.% (см. стр. 494, левая кол.). В то же время, для матрицы из полиметилакрилата такого эффекта не наблюдалось.

В статье [1] экспериментально подтверждена возможность использования фентанила в полиакрилатной матрице с достижением необходимых параметров его выведения на кожу.

То есть, известность как отличительных признаков изобретения по оспариваемому патенту, так и известность их влияния на технический результат подтверждена источниками информации [1], [4].

Таким образом, в отношении изобретения по оспариваемому патенту имеет место замена какой-либо части известного средства другой известной частью для достижения технического результата, в отношении которого установлено влияние именно такой замены.

А именно, из средства, предназначенного для введения фентанила и представляющем собой трансдермальный пластырь, содержащий поликомпонентную систему и включающую адгезивный полимер и ПВП, исключили средство, увеличивающее растворимость лекарственного вещества, с одновременным уменьшением концентрации лекарственного вещества в адгезивном полимере.

Такая замена стала возможна, поскольку в статье [1] раскрыто, что уменьшение концентрации гидрофобного лекарственного вещества, которым является фентанил, в полиакрилатном адгезиве в субнасыщенном состоянии позволит сохранить количество введенного в организм человека вещества в течение 1-3 суток. Кроме того, такая возможность подтверждена экспериментально.

Таким образом, в возражении представлены доводы, позволяющие признать изобретение, охарактеризованное в независимом пункте 1 формулы по оспариваемому патенту несоответствующим условию патентоспособности «изобретательский уровень».

Что касается признаков зависимых пунктов 2-5 формулы по оспариваемому патенту, то они также известны из уровня техники.

Так, признаки зависимых пунктов 2, 3, 4 формулы изобретения по оспариваемому патенту («…полиакрилатный адгезив, содержащий фентанил или аналог фентанила, представляет собой сополимерный или терполимерный адгезив, состоящий из мономерных компонентов» - зависимый пункт 2 формулы; «…по меньшей мере три мономерных компонента сополимера или терполимера выбраны из указанной группы» - зависимый пункт 3 формулы; «…все мономерные компоненты сополимера или терполимера выбраны из указанной группы» - зависимый пункт 4 формулы), известны, в частности, из патентного документа [3] (табл. 2), где описан полимер 737 (далее - Gelva 737) для трансдермального пластыря, содержащий 67 % 2-этилгексилакрилата, 28 % винилацетата, 5 % гидроксиэтилакрилата и менее 0,5 % глицидил метакрилата.

Также они известны из патентного документа [11] (см. пример 1, перевод) адгезив National Starch Duro-Tak 87-2287 содержит следующие мономеры: этилгексилакрилат, винилацетат, гидроксиэтилакрилат и глицид метакрилат.

То есть, известный адгезив из патентного документа [11] содержит те же мономеры, что и Gelva 737.

Следовательно, признаки «полиакрилатный адгезив представляет собой сополимерный ... адгезив, состоящий из мономерных компонентов, ... из группы, ... 2-этилгексилакрилата, ... гидроксиэтилакрилата, и мономерных компонентов, входящих в состав адгезива National Starch Duro-Tak 87-2287» (зависимые пункты 2, 3, 4 формулы по оспариваемому патенту) раскрыты в статье [1].

Что касается признака зависимого пункта 5 формулы изобретения по оспариваемому патенту («…указанный пластырь обнаруживает плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии от примерно 0,1 до примерно 20 мкг •см-2•ч-1 и стандартизированную Cmax от примерно 0,001 до примерно 0,2 нг/(мл•см2)»), то из статьи [6] известно, что при потоках 25, 50, 75 и 100 мкг/ч трансдермальные системы доставки фентанила с параметрами пластыря 10, 20, 30 и 40 см2 (стр.1 перевода), обеспечивают концентрации фентанила в крови 0,5, 1, 1,5 и 2 нг/мл (Cmax) (стр. 1 перевода). То есть, стандартизированная Cmax у всех этих пластырей одинакова и составляет 0,05 нг/(мл/см2).

Следовательно, стандартизированная Cmax в пластыре из статьи [1] площадью 23,5 см" составляет 1 нг/мл / 23,5 см = 0,043 нг/(мл/см2), что входит в диапазон «0,001 до примерно 0,2 нг/(мл/см2)».

От патентообладателя поступило 28.11.2018 особое мнение, в котором говорится о том, что ему было недостаточно времени для подготовки отзыва, в связи с чем им было подано ходатайство о переносе заседания коллегии.

Однако коллегией данное ходатайство не удовлетворено.

Вместе с тем, целесообразно обратить внимание на следующее.

Материалы возражения были направлены 25.09.2018 в адрес как патентообладателя, так и его представителя, с уведомлением о дате заседания коллегии 15.11.2018, которое было перенесено по согласию сторон на 26.11.2018 (см. протокол заседания коллегии от 15.11.2018).

То есть, у патентообладателя (его представителей) было достаточно времени (почти два месяца) для подготовки мотивированного отзыва.

При этом, от лица, подавшего возражение, было подано встречное ходатайство с просьбой не откладывать рассмотрение возражения на более поздний срок, учитывая все обстоятельства дела.

Таким образом, коллегия не нашла оснований, которые могли бы препятствовать рассмотрению возражения на заседании коллегии 26.11.2018.

Учитывая вышеизложенное, коллегия пришла к выводу о наличии оснований для принятия Роспатентом следующего решения:

удовлетворить возражение, поступившее 27.08.2018, патент Российской Федерации на изобретение № 2351318 признать недействительным полностью.